Tue, 06 Apr 2021 19:00:00 +0900 hourly 1 /release/202103192539 Tue, 06 Apr 2021 19:00:00 +0900 関西医大 人工冬眠・生命保護作用を誘導する匂い分子の発見と感覚伝達原理の解明   関西医科大学生命医学研究所小早川高准教授らの研究グループは、マウスにおいて潜在的な生命保護作用を誘導し致死的な低酸素環境での長... 関西医科大学
人工冬眠・生命保護作用を誘導する匂い分子の発見と感覚伝達原理の解明
 
関西医科大学生命医学研究所小早川高准教授らの研究グループは、マウスにおいて潜在的な生命保護作用を誘導し致死的な低酸素環境での長時間生存を可能にする匂い分子群「チアゾリン類恐怖臭」を発見した。それら匂い分子は感覚神経のTRPA1と結合することで、脳幹から中脳に存在する危機応答中枢を活性化し生命保護作用を誘導するという原理を解明した。さらに、高濃度のチアゾリン類恐怖臭を長時間かがせるとマウスを人工冬眠状態に誘導することもできる。TRPA1遺伝子や感覚情報伝達経路はヒトでも保存されている。匂い分子刺激で潜在的な生命保護作用を誘導する感覚創薬技術に応用できる可能性がある。本成果は、Nature communications誌などで発表される。
 

 
研究の背景 ヒトや動物は危機状態を生き抜く潜在的な生命保護作用を進化させた。しかし、どのような保護作用が存在するのか、それら保護作用はどのような刺激により誘導できるのか、さらに、その誘導技術は医療応用できるのかという、いずれの観点からも未解明であった。
先天的な恐怖情動は本来、危機状態で生存確率を上昇させる生体応答を統合誘導する脳の機能であると考えられる。従って、適切な感覚刺激を利用して脳の先天的恐怖情動システムに介入することで、潜在的な生命保護作用が誘導できる可能性がある。研究グループは、げっ歯類に対して極めて強力な先天的恐怖情動を誘導する匂い分子である「チアゾリン類恐怖臭」を開発し、その効果を検証した。
 
研究結果 チアゾリン類恐怖臭刺激はマウスに低体温・低代謝を誘導でき、数時間以上の連続刺激では人工冬眠状態を安全に誘導できた。しかし、チアゾリン類恐怖臭誘導性の低体温・低代謝は自然の冬眠とは代謝や生理応答の特性、誘導に関わる脳システムなどが明らかに異なっていた。冬眠がエネルギー節約を目的にするのに対し、チアゾリン類恐怖臭が誘導する人工冬眠・生命保護状態は生命保護作用の極大化を目的とすると考えられた。
4%酸素環境では通常のマウスは平均11.7分しか生存できない。驚くべきことに、チアゾリン類恐怖臭で予め刺激したマウスは4%酸素環境で平均231.8分も生存できた。また、チアゾリン類恐怖臭刺激は、皮膚や脳への血流を阻害した病態モデルにおいても強力な治療効果を発揮した。従って、チアゾリン類恐怖臭刺激は低酸素障害や脳梗塞などの虚血再還流障害への治療薬として救急医療分野などで利用できる可能性がある。
一方、チアゾリン類恐怖臭が誘導する、低体温、低代謝、低酸素抵抗性は嗅神経、迷走神経、三叉神経の３つの経路により生理応答を誘導することが判明した。さらに、研究チームは、チアゾリン類恐怖臭は迷走神経や三叉神経において機能するTRPA1に直接結合することで活性化し、その結果、脳幹部から中脳に至る経路に情報が伝達されることで、潜在的な生命保護作用が誘導されるという新たな原理を解明した。
 
本研究の影響 医薬品の多くは疾患や外傷により異常が発生した細胞や組織、あるいは、病原菌などに直接作用して治療効果を発揮する。これに対して、チアゾリン類恐怖臭は感覚受容体に作用することで、脳が統合指揮する潜在的生命保護作用を間接的に誘導することで治療効果を発揮する。本発見により提唱された感覚創薬とは、生物が進化の過程で獲得した潜在的な生命保護作用を人為的に誘導する新たな技術概念である。
チアゾリン類恐怖臭が結合するTRPA1受容体、その情報を脳へ伝達する三叉・迷走神経経路、脳幹から中脳に存在する危機応答経路はヒトにおいても存在する。従って、ヒトのTRPA1受容体を適切に活性化するチアゾリン類恐怖臭の種類を決定すれば、救急患者の治療薬などとして実用化できる可能性があり、研究グループは現在研究開発を進めている。
 
発表論文：
“Artificial hibernation/life-protective state induced by thiazoline-related innate fear odors” Communications Biology (DOI: 10.1038/s42003-020-01629-2)
 1月22日掲載
 
“Thiazoline-related innate fear stimuli orchestrate hypothermia and anti-hypoxia via sensory TRPA1 activation” Nature Communications (DOI: 10.1038/s41467-021-22205-0)
4月6日掲載
]]> /release/202103192530 Mon, 05 Apr 2021 16:00:00 +0900 Kansai Medical University Kansai Medical University Team Discovers Odor Molecules that Induce Artificial Hibernation/Life Pro... Kansai Medical University
Kansai Medical University Team Discovers Odor Molecules that Induce Artificial Hibernation/Life Protection and Elucidation of Their Sensory Transmission Principles
 
 
Dr. Ko Kobayakawa’s team from Kansai Medical University has discovered a group of odor molecules termed "thiazoline-related fear odors (tFOs)" that induce latent life-protective effects and enable mice to survive in a lethal hypoxic environment for a long time. The team elucidated that these odor molecules bind to TRPA1 channels expressed in the sensory nerves and activate the central crisis pathway from the brainstem to the midbrain, inducing life-protective effects. Additionally, prolonged exposure to high concentrations of tFOs can induce artificial hibernation in mice. The TRPA1 gene and its sensory pathway are also conserved in humans, and investigators expect this finding to be applied to “sensory medicine” to induce potential life-protective effects by odor stimulation.
 
(Image: /prwfile/release/M106572/202103192530/_prw_PI1fl_rgV11388.jpg)
 
Humans and animals possess latent life-protective abilities, acquired through evolution, that allow them to survive in crises. However, what kind of protective effects exist, what kind of stimuli can be used to induce these protective effects, and whether such induction methods can be applied to medical treatment are issues that have remained unexplored. Innate fear is an emotion that is thought to be a function of the brain that integrates and induces biological responses, increasing the probability of survival in a crisis. Therefore, potential life-protective effects could be induced by intervening in the brain's innate fear-emotion system by using appropriate sensory stimuli. tFOs developed by Dr. Kobayakawa’s team are odor molecules that induce extreme innate fear in rodents and investigated their effects.
 
Their investigation showed that tFOs-stimulation can induce hypothermia/hypometabolism in mice, and continuous stimulation for several hours with these odorants can safely induce artificial hibernation. However, the characteristics of tFO-induced hypothermia/hypometabolism were clearly different from those of natural hibernation in terms of metabolism, physiological responses, and the induction systems triggered in the brain. In contrast to natural hibernation, which aims to conserve energy, the artificial hibernation/life-protective state induced by tFOs maximized the life-protective effects.
 
Further, in a 4% oxygen environment, control mice can survive for an average of only 11.7 minutes. Surprisingly, mice pre-stimulated with a type of tFO survived in 4% oxygen for an average of 231.8 minutes. Moreover, stimulation by tFOs also had powerful therapeutic effects in brain and cutaneous ischemia-reperfusion animal models. Therefore, tFO stimulation may have a role as a therapeutic agent for hypoxia and ischemia-reperfusion disorders such as cerebral infarctions in the field of emergency medicine.
 
Additionally, hypothermia, hypometabolism and hypoxic resistance induced by tFOs were found to be regulated by three pathways: olfactory, vagal, and trigeminal pathways. The team also elucidated that tFOs activate TRPA1 in the vagus and trigeminal nerves, and this information is transmitted to the central crisis pathway from the brainstem to the midbrain, inducing these latent life-protective effects.
 
Most pharmaceuticals exert their therapeutic effects by acting directly on cells and tissues that have become abnormal due to disease or trauma, or on pathogens. In contrast, tFOs exert their therapeutic effects through an indirect mechanism, activating sensory receptors to induce latent life-protective effects orchestrated by the brain. Thus, the current study proposes the new technological concept of “sensory medicine,” artificially inducing the latent life-protective effects that organisms have acquired through evolution. The TRPA1 receptor to which tFOs bind, the trigeminal/vagal pathways that transmit this information to the brain, and the central crisis pathways from the brainstem to the midbrain are similarly conserved in humans. Therefore, if the type of tFOs that appropriately activate the human TRPA1 can be identified, they may be used as therapeutic agents for emergency patients.
 
This research is published in Communications Biology and will be published in Nature Communications.
 
The article, “Artificial hibernation/life-protective state induced by thiazoline-related innate fear odors,” was published in Communications Biology at DIO: 10.1038/s42003-020-01629-2
 
The article, “Thiazoline-related innate fear stimuli orchestrate hypothermia and anti-hypoxia via sensory TRPA1 activation,” will be published in Nature Communications at DIO: 10.1038/s41467-021-22205-0
The embargo on this paper will lift at the following time on that day:
10:00 London time (BST)/ 05:00 US Eastern time
19:00 Japanese time/ 20:00 Australian Eastern time
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